Каталитическая активность необходима для повышения дозы наночастиц в фотонной и протонной терапии

Nature Communications, том 13, номер статьи: 3248 (2022) Цитировать эту статью

3769 Доступов

9 цитат

5 Альтметрика

Подробности о метриках

Радиостимуляция на основе наночастиц является многообещающей стратегией расширения терапевтического эффекта лучевой терапии. Хотя (до)клинические результаты обнадеживают, четкое механистическое понимание радиоусиления наночастиц, особенно эффектов выбора наноматериалов и условий облучения, еще не достигнуто. Здесь мы исследуем механизмы радиоусиления выбранных наноматериалов из оксидов металлов (включая SiO2, TiO2, WO3 и HfO2), наночастиц TiN и Au для лучевой терапии с использованием фотонов (150 кВпик и 6 МВ) и протонов 100 МэВ. Хотя наночастицы Au демонстрируют выдающиеся радиоусиливающие свойства при облучении в киловольтах, где доминирует фотоэлектрический эффект, эти свойства ослабляются до исходных уровней для клинически более значимого облучения МВ-фотонами и протонами. Напротив, наночастицы HfO2 сохраняют некоторые из своих радиоусиливающих свойств при фотонной и протонной терапии МВ. Интересно, что наночастицы TiO2, имеющие сравнительно низкий эффективный атомный номер, демонстрируют значительную эффективность радиоусиления во всех трех режимах облучения, что можно объяснить сильной радиокаталитической активностью TiO2, приводящей к образованию гидроксильных радикалов и ядерным взаимодействиям с протонами. В совокупности наши данные позволяют выделить общие критерии проектирования радиоусилителей на основе наночастиц для различных методов лечения, прокладывая путь к нанотерапии с оптимизированными характеристиками для прецизионной лучевой терапии.

Лучевая терапия является неотъемлемой частью лечения рака и применяется не менее чем у 50% всех онкологических больных1,2. Этот метод лечения имеет низкую тканевую специфичность, и, несмотря на значительный прогресс в доставке дозы, здоровые ткани вблизи целевого объема обычно получают нежелательные дозы радиации, что потенциально приводит к значительным побочным эффектам3. Как правило, сдерживание поздней токсичности для здоровых тканей определяет максимальную дозу, которая может быть доставлена в опухоль во время лучевой терапии. Чтобы преодолеть вышеупомянутые ограничения и увеличить терапевтический коэффициент, наночастицы предлагают многообещающий путь к таргетной лучевой терапии, действуя в качестве радиоусилителей4. Наночастицы, осаждающиеся в опухолевой ткани, избирательно увеличивают сечение поглощения радиации по сравнению с окружающими здоровыми тканями5. Действие ионизирующего излучения на биологические структуры определяется физическими, химическими и биологическими явлениями6,7. Точный вклад наночастиц и, в частности, их материального состава на этих стадиях и в клеточной среде во время облучения еще предстоит понять. Нынешнему механистическому пониманию особенно препятствует отсутствие фундаментальных и сравнительных исследований4,8, что исключает рациональный дизайн радиоэнхансеров наночастиц.

Учитывая только увеличение физической дозы, наночастицы с высоким Z являются естественным выбором, поскольку их поперечное сечение фотоэлектрического поглощения, масштабируемое примерно с Z4, значительно выше, чем у мягких тканей или воды9. Однако фотоэлектрический контраст ткани также сильно зависит от энергии приходящих фотонов (~E-3). Следовательно, в отличие от кВ-рентгеновского излучения, при более высоких энергиях (МВ-рентгеновские лучи) можно ожидать лишь ограниченное увеличение дозы9,10. Фактически, при энергиях выше 500 кэВ в физических взаимодействиях преобладают акты комптоновского рассеяния с сечениями, линейно пропорциональными Z11. Таким образом, было высказано предположение, что химические и биологические эффекты играют решающую роль в повышении дозы наночастиц, обнаруженном in vitro и in vivo с помощью MV-фотонов7,9,12. Появляется все больше экспериментальных и клинических данных, подтверждающих улучшение лучевой терапии на основе наночастиц с точки зрения безопасности и эффективности как для фотонов кВ, так и для фотонов среднего напряжения8,13,14,15,16. В частности, наночастицы HfO2, продаваемые Nanobiotix как NBTXR3/Hensify®, недавно получили одобрение на европейском рынке16. Эти наночастицы HfO2 получили Европейское одобрение CE Mark в апреле 2019 года для лечения местно-распространенной саркомы мягких тканей посредством внутриопухолевой инъекции с фотонной лучевой терапией и исследуются для лечения других видов рака17.

100 cells analyzed per nanoparticle type, no evidence for nanoparticle uptake into the nucleus was found, even though uptake overall, and nanoparticle accumulation in the nucleus, might be particle and cell type dependent32,33. Nanoparticle uptake was comparable for all types of oxides except for WO3 nanoparticles, for which only very few nanoparticle agglomerates were found intracellularly (Fig. 2d)./p>1 indicated additional dose deposition by nanoparticles compared to water, while a DEF value equal to 1 meant that no additional dose deposition was observed. For lower energy X-rays (150 kVp source), the highest dose deposition and a clear impact of atomic number were observed. This is in line with the different mass energy absorption cross-sections caused by the photoelectric effect for high-Z metals. The dose-enhancement factors within a nanoparticle-filled vesicle reached values of DEF = 30–40 for Au nanoparticles and DEF = 10–20 for HfO2 and WO3 nanoparticles at the highest reached nanoparticle content of 32.4 vol% (volume percent) in the vesicle (Fig. 3a). This packing fraction is also reasonable for biological scenarios. For instance, nanoparticle volume fractions of 35 ± 16% per vesicle have been reported in cells for 30-nm-sized Au nanoparticles36, and exposure conditions similar to the ones used in our study. Low-Z nanoparticles, such as TiO2, TiN, and SiO2 showed no nanoscopic dose increase at all. The dose enhancement decay from the filled vesicle surface followed a 1/r–type decay, and the DEF converged to DEF = 1 within one micrometer of the cytoplasm (Fig. 3b). For MV X-rays, dose enhancement within and around nanoparticle-filled vesicles was only found for Au nanoparticles (Supplementary Fig. 4). This enhancement was found to be even more localized, converging to DEF = 1 within 100 nm from the vesicle surface. Nanoscopic physical enhancement of proton irradiation was negligible for all nanoparticles (Supplementary Fig. 4b)./p> 1) under all types of ionizing irradiation (Fig. 4). ROS formation under X-ray irradiation was generally higher than that under proton irradiation (Fig. 4c–e). Fitting of a linear regression for ROS enhancement versus nanoparticle surface area concentration revealed ROS enhancement efficiencies that decreased in the orders: WO3 > TiO2 > HfO2 under kV X-ray irradiation and TiO2, WO3 > HfO2 under MV X-ray and proton irradiation (Fig. 4f)./p>0.5 M DMSO, respectively. In other words, addition of DMSO suppressed the total nanoparticle radiation-enhancement effects by up to 73% for TiO2, 52% for HfO2 and 34% for Au nanoparticles (Supplementary Fig. 11). These percentages reflect the cell damage enhancement mediated by •OH radicals. Short treatment with up to 1 M DMSO alone did not show negative effects on cell growth (Supplementary Fig. 10a). For nanoparticle-free samples, cell survival fractions of 70–80% were found after 6 Gy X-ray treatment, which were increased to 90% in presence of DMSO at concentrations of 0.1 M or higher (Fig. 6). These findings are in agreement with previous reports which amounted the percentage of indirect action to 63–89%60,61,62,64. The remaining, not DMSO suppressed nanoparticle dose enhancement must stem from other physical, chemical, or biological damage mechanisms./p>73%) of the nanoparticle enhancement was due to production of ROS, especially •OH, during irradiation with ionizing radiation. Youkhana et al. (2017) also attributed the in vitro dose enhancement of TiO2 to increased ROS generation based on aqueous DCFDA results68. Here, we were able to show conclusively that this oxidative stress increased during irradiation most likely due to the catalytic surface effects of TiO2, since no physical dose enhancement was found in our nanoscopic and microscopic models./p> 99%) with a flow rate of 5 L/min into fine droplets. The pressure drop at the capillary was kept constant at 1.6 bar. A premixed ring-shaped CH4/O2 flame (1.5 L min−1/3.2 L min−1) ignited and stabilized the spray flame. Particles formed in the gas phase were collected on a glass fiber filter (Type GF6, Hahnemühle FineArt GmbH) with the aid of a vacuum pump (Busch Mink MM 1202 AV). The collected nanoparticle powder from the filter was subsequently sieved (mesh size = 250 μm) to remove any filter residues. Titanium nitride (TiN) nanoparticles were made from FSP TiO2 nanoparticles following a previously established nitridation method87. Titania particles were nitrided on quartz wool in a U-shaped quartz reactor under pure ammonia flow (75 mL/min) and 700 °C heat treatment. The first heating rate up to 600 °C was 20 °C/min, followed by a second heating rate of 3 °C/min until the target temperature of 700 °C was reached and held for 30 h. After heat treatment the powder was cooled down to room temperature with a rate of 40 °C/min and soft oxidized (using 5% oxygen in argon) at room temperature./p>

3.0.CO;2-H" data-track-action="article reference" href="https://doi.org/10.1002%2F1521-4125%28200106%2924%3A6%3C583%3A%3AAID-CEAT583%3E3.0.CO%3B2-H" aria-label="Article reference 85" data-doi="10.1002/1521-4125(200106)24:63.0.CO;2-H"Article CAS Google Scholar /p>